Tmprss2 erg fusion prostate cancer. Teljes repozitórumban

tmprss2 erg fusion prostate cancer

tmprss2 erg fusion prostate cancer

Látták: Átírás 1 Az áttétes kasztrációrezisztens prosztatarák gyógyszer-rezisztenciájának molekuláris vonatkozásai Szarvas Tibor dr. Ez a fejlődés a terápiás döntéshozatalt egyre nehezebbé teszi. Az újabb kezelésekkel szemben is megfigyelhető az alapvonali, a szerzett és a keresztrezisztencia jelensége is.

Ezért a krónikus prosztatitis fitoterápiája az elsődleges terápia helyes megválasztása mellett, az azt követő vonalakban alkalmazott kezelések sorrendje és alkalmazásuk ideje is optimalizálásra szorul.

Új lehetőségek és bevált utak a prosztatarák laboratóriumi diagnosztikájában

Az újabb kezelésekkel kapcsolatos rezisztenciamechanizmusok tmprss2 erg fusion prostate cancer nagyobb mértékben válnak ismertté. Ezzel a terápiatervezés az eddigi empirikus főleg a kipróbálásra építő irányából egyre inkább a racionális az adott daganat molekuláris sajátságait is figyelembe vevő, személyre szabott kezelés irányába mozdul el.

  • Psa gyorsteszt használata
  • Látták: Átírás 1 Eredeti közlemény Új lehetőségek és bevált utak a prosztatarák laboratóriumi diagnosztikájában Kovács L.
  • Prostatitis a férfiaknál ami megjelenik

Ebben az összefoglaló közleményben ismertetjük azokat a rezisztenciamechanizmusokat, amelyek a metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák kezelésében leggyakrabban használt három gyógyszerrel docetaxel, abirateron és enzalutamid kapcsolatosak. Többek között áttekintést nyújtunk a MDR- multidrogrezisztens fehérjéken keresztül megvalósuló, az androgénreceptor- a Wnt- a pszignálút, valamint a DNS hibajavító mechanizmusában részt vevő gének mint például a BRCA és ATM sérüléseivel összefüggésben kialakuló és a neuroendokrin differenciáció által kiváltott rezisztenciamechanizmusokról.

Tumor biomarkerek Absztrakt A klinikailag jelentéktelen prosztatarákban szenvedő betegek továbbra is a túlzottan kezelt populáció maradnak. A PTEN- veszteség az agresszív fenotípushoz kapcsolódó prosztatarák egyik leggyakoribb változása, azonban a jelentéktelen prosztatarákban a PTEN- veszteség előfordulását nem jelentették, és annak szerepe a jelentéktelen prosztatarák elválasztásában nem világos. A PTEN- veszteség integrált elemzését ezért a strukturális variációk, a pontmutációk és a fehérje expresszió klinikailag jelentéktelen 48 eset és jelentős 76 esetben radikális prosztatektomia által kezelt prosztatarákban végeztük. A teljes genom mate pair szekvenálást a lézerrögzítő mikrodisszekcióval izolált tumorsejteken végeztük a PTEN szerkezeti átalakításának jellemzésére. A szekvenálási adatokból a fluoreszcencia in situ hibridizációs próbákat állítottuk elő ezeknek a PTEN- módosításoknak a spektrumának kimutatására.

Orv Hetil. Due to this development, therapeutic decision-making has become increasingly complex. Therefore, therapy selection as well as timing and sequence of treatments need to be optimized in an individual manner.

In addition, also for these novel therapies, baseline and acquired as well as cross-resistance have been observed. Underlying mechanisms become increasingly clear, resulting in a shift from empiric-based towards rational-based therapeutic decision-making. In the present review, we provide an overview on the resistance mechanisms against the most frequently applied systemic treatments of metastatic castration-resistant prostate cancer such as docetaxel, abiraterone and enzalutamide.

Cancer 98 6— DOI : PMID

Ebben a hormonérzékeny stádiumban a tesztoszteronszint sebészi vagy gyógyszeres csökkentésével kasztráció kezdetben látványos biokémiai szérum-psa-csökkenésilletve radiológiai tumorméret-csökkenés választ lehet elérni, mellyel párhuzamosan gyakran a betegek tünetei is javulást mutatnak.

Jellemzően azonban 2 év elteltével szinte minden esetben kialakul a kasztrációrezisztens állapot CRPC.

Emellett előfordulhat a tünetekben megmutatkozó állapotromlás, mely azonban PSA- illetve radiológiai progresszió nélkül nem jelent kasztrációrezisztens állapotot. A metasztatikus CRPC mcrpc kezelésében től alkalmazható a docetaxel DOCmely mindmáig az egyik legfontosabb első vonalbeli kezelés [2].

  • Mi okozza a prostatitis súlyosbodását
  • Хейл не мог поверить, что Стратмор согласился упустить такую возможность: ведь «черный ход» был величайшим шансом в его жизни.
  • Antibiotikumok a prostatitis xp kezelésében

A mcrpc kezelésének terápiás lehetőségei az elmúlt években dinamikus ütemben növekedtek. Megjelent továbbá egy, a csontmetasztázisok kezelésére kifejlesztett alfa-sugárzó izotóp, az alfaradin, valamint a sipuleucel-t rákvakcina. Az ezen szerekkel való optimális kezelési szekvencia helyes megválasztása sokszor nagy kihívás elé állítja mind a klinikusokat, mind pedig a betegeket, ezért számos kutatás irányul olyan molekuláris markerek azonosítására, melyek támpontként szolgálhatnak a terápiás döntések helyes megválasztásához.

tmprss2 erg fusion prostate cancer

A gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos nehézségek sorát tovább gyarapítja a hatóanyagokkal szembeni primer vagy szerzett, valamint az úgynevezett keresztrezisztencia is. Docetaxel A docetaxel DOC a mikrotubulusokat felépítő tubulinmolekula béta-alegységeihez kötődik, ezáltal stabilizálja a sejtvázat, mely a sejten belüli bénuláshoz vezet. Transzportfehérjék A MDR-gének más néven ABC-transzporterek pumpafehérjéket kódolnak, melyek a tumorsejtek membránjában elhelyezkedve képesek a gyógyszermolekulákat a sejtből kipumpálni [4].

DOC használatakor a tumorsejtek felszínén megjelenő pumpafehérjék mennyisége megsokszorozódik, csökkentve a kezelés hatásfokát [4].

A kabazitaxel egy, a DOC-hez hasonlóan mikrotubulusgátló kemoterápia, melyet DOC-rezisztens mcrpc-betegek számára fejlesztettek ki. A kabazitaxel azért hatékony DOC-rezisztens betegekben, mert a pumpafehérjék kisebb hatékonysággal tudják kipumpálni a tumorsejtből, mint a docetaxelt [5]. Ez alapján a vérből vagy akár vizeletből kinyerhető exoszómák ABCB1-szintjének meghatározása segítséget nyújthat a DOC-terápia hatékonyságának előrejelzésében [6] évfolyam, Érdekes módon azonban a hormonérzékeny metasztatikus prosztatarákos betegek esetében két független kutatócsoport is ennek az ellenkezőjét állapította meg.

Novel Revolution in Cancer Therapy and Diagnosis

Küronya és mtsai 50, míg Rajpar és mtsai összesenhormonérzékeny metasztatikus prosztatarákos beteg szövetmintának vizsgálatával egybehangzóan arra a következtetésre jutottak, hogy a pozitív ERG-immunfestődés a DOC-kezelés alatti jobb relapsusmentes túléléssel korrelál [10, 11]. Ezek alapján tehát azt mondhatjuk, hogy az ERG-expresszió DOC-rezisztenciában betöltött esetleges biomarker szerepének tisztázására további vizsgálatok szükségesek. Citokinek A prosztatarákot gyakran kísérik gyulladásos folyamatok.

A tumorsejtek és a környezetükben lévő myeloid sejtek között citokinmolekulákon keresztül megvalósuló kölcsönhatás szerepet játszik a terápiarezisztenciák kialakulásában [12, 13].

A citokinek közül az interleukin-6 IL- 6 emelkedett szérumszintje mutatott összefüggést a DOC-kezelésre adott gyengébb terápiás válasszal [12].

MR US Fusion Biopsy for Prostate Cancer

Mahon és mtsai féle citokin szintjét vizsgálták 55 DOC-kezelt CRPC-betegnek a terápia különböző időpontjaiban gyűjtött vérmintáiban, amelyeket a betegek PSA-válaszával vetettek össze. Ezenfelül egy további gyulladásos mediátor, az YKL szérumszintjei is összefüggést mutattak a DOC-kezelés alatti rövidebb túléléssel [14].

Az áttétes kasztrációrezisztens prosztatarák gyógyszer-rezisztenciájának molekuláris vonatkozásai

Kutatócsoportunk számos lehetséges szérumbiomarker vizsgálata során az MMP-7 [15], a sindecan-1 [16] és a NAMPT [17] DOC-kezelés előtti emelkedett koncentrációival kapcsolatban talált összefüggést a gyengébb terápiás válasszal és a rövidebb túléléssel. Abirateron és enzalutamid Az újgenerációs, antiandrogén támadáspontú gyógyszerek közül elsőként az abirateront ABImajd ezt követően az enzalutamidot ENZA törzskönyvezték olyan, mcrpc-ban szenvedő betegek kezelésére, akik a DOCkemoterápia mellett vagy azt követően progrediáltak [18, 19].

Az ABI egy szelektív CYP17A1-enzim-blokkoló, mely a sejtek androgén-bioszintézisének gátlásán keresztül csökkenti az endogén tesztoszteronszintet [18]. Az ENZA pedig egy androgénreceptor AR -antagonista, mely hármas hatással rendelkezik: egyrészt kompetitív antagonistaként gátolja a receptor ligand dihidrotesztoszteron [DHT] kötődés létrejöttét, másrészt gátolja a receptor ligand-komplex sejtmagba jutását nukleáris transzlokációjátvalamint az AR DNS-hez való kötődését is [19].

Több független vizsgálatban is kimutatták, hogy az AR eltéréseit amplifikáció, mutáció hordozó betegek esetében rövidebb idő alatt alakult ki a radiológiai, illetve a klinikai progresszió is [20 22].

tmprss2 erg fusion prostate cancer

Az újgenerációs, antiandrogén támadáspontú gyógyszerek elleni rezisztencia kialakulásában szerepet játszhat még a CYP17 fokozott termelődése is [23, 24]. Az AR-ban kialakuló rezisztenciamutációk többnyire a receptornak a ligandkötésért felelős részében alakulnak ki, és annak szerkezetét olyan módon változtatják meg, hogy a receptor ligandkötő specificitása csökken.

Ez azt jelenti, hogy a receptort már nemcsak a fiziológiás körülmények között aktiváló androgén hormon a DHT, hanem számos egyéb, fiziológiásan is jelen lévő, illetve gyógyszermolekula is aktiválni tudja, ami az AR fokozott aktivitásához és ezáltal a prosztatadaganat további növekedéséhez vezet [20, 25 27].

Asymptomatic Inflammatory Prostatitis

Egy másik vizsgálatban ugyancsak a keringő tumorsejtek AR-V7-tartalmát vizsgálták, de ezúttal nem RNS-szinten, hanem fehérjeszinten immunhisztokémiával, amely a hibás AR-V7 fehérje mennyiségén kívül annak a sejten belüli lokalizációját is megítélhetővé teszi. Azt találták, hogy nem csupán az AR-V7 jelenléte és mennyisége, de annak sejten belüli elhelyezkedése is értékes információt szolgáltathat a terápia hatékonyságának előrejelzéséhez [29].

tmprss2 erg fusion prostate cancer

A túlnyomórészt pozitív eredmények mellett két tanulmány is beszámolt arról, hogy az AR-variánsok jelenléte nem feltétlenül jelzi előre az újgenerációs antiandrogén terápiák hatékonyságát [30, 31]. Mindkét módszerrel egyöntetűen rövidebb progressziómentes és teljes túlélést mértek az AR-V7-pozitív betegeknél [32].

Az AdnaTest a keringő tumorsejteket három specifikus antitest segítségével szeparálja a vérből, majd real-time valós idejű PCR-vizsgálattal detektálja az AR-V7 jelenlétét.

Ezenfelül megkülönbözteti a magi és a sejtplazmában található AR-V7-lokalizációt is. A két módszer közvetlen összehasonlítása rávilágított arra, hogy mind a vizsgálat prediktív értéke, mind pedig a pozitívnak talált esetek száma nagyban függ a megválasztott módszer minőségétől, ami egyben magyarázatul is szolgálhat a korábban idézett két, a többinek ellentmondó vizsgálat negatív eredményeire is. A kimutatásra alkalmazott módszer befolyásolja a pozitív esetek arányát.

A jelenlegi terápiás lehetőségek mellett az a módszer tűnik a legalkalmasabbnak, amelyik a legkevesebb beteget találja hibás módon terápiarezisztensnek azaz amelyiknek a negatív prediktív értéke a legmagasabb.

Folyóiratcikkek tallózása szerző szerint "Ács, Balázs"

Ennek a kritériumnak a jelenleg hozzáférhető adatok tükrében az a módszer látszik a leginkább megfelelni, amelyik az AR-V7 sejten belüli lokalizációjának megítélését is lehetővé teszi. Glükokortikoidreceptor Az újgenerációs antiandrogén kezelésekre kialakuló rezisztencia létrejöhet a glükokortikoidreceptor GR aktivációja vagy fokozott termelődése által is.

Ezzel egybecsengenek azok a klinikai szövetmintákon kapott eredmények, melyek a magasabb GR-expressziót mutató betegeknél az ENZA-kezelésre gyorsabban kialakuló progressziót találtak [33]. Azt találták, hogy a GR-inhibitornak az ABI-val történő együttes alkalmazása növeli annak terápiás hatását. Kimutatták továbbá, hogy a GR emelkedett expressziója az antiandrogén terápia következményeként jön létre, és szerepe van az androgén támadáspontú szerekkel szembeni rezisztencia kialakulásában, így a hosszú távon antiandrogén terápiával kezelt prosztatarákos betegekben a kettős, AR-t és GR-t célzó terápia hatásos lehet [34].

Eredményeik alapján a szteroid gyulladásgátlók AR-t célzó szerekkel történő együttes alkalmazásának hasznossága megkérdőjelezhető. Egy nagy, retrospektív vizsgálat szerint azok a tmprss2 erg fusion prostate cancer, akik a homológ rekombináció génjeiben mutációt hordoznak, rosszabb választ adnak az ABI- vagy ENZA-kezelésre [35]. Az ezt követő prospektív kutatásbametasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákos beteget választottak be, akiknél az első vonalban ABI- vagy ENZA-kezelést kezdtek, és a kezelés előtt 72, tumorbiológiai szempontból jelentős gén szekvenálását végezték el.

Az összes vizsgált klinikai és genetikai paraméter közül a BRCA2- és ATMmutációk jelenléte bizonyult a legerősebb rizikófaktornak a progressziómentes túlélés tekintetében [27]. A tmprss2 erg fusion prostate cancer rekombinációs génjeikben sérülést hordozó betegek tehát gyengébb választ adnak az ABI- és ENZA-kezelésekre, ezért különösen fontosak azok a vizsgálatok, melyek azt bizonyították, hogy éppen ezekben az esetekben hatékonyabb a poli adp-ribóz polimeráz PARP -inhibi torok, illetve a platinaalapú kemoterápia alkalmazása [36, 37].

A korábban idézett, mcrpc-beteget vizsgáló prospektív kutatásban 65 betegnél találtak eltérést a TPgénben, s közülük 19 beteg esetében két vagy több eltérést is detektáltak. Ezek a tmprss2 erg fusion prostate cancer rövidebb idő alatt progrediáltak, mint a csupán egy TPmutációt hordozó betegek. Továbbá a TP53 szomatikus mutációt hordozó betegeknél a mutáció jelenléte összefüggésbe hozható az alapvonali rezisztencia jelenlétével [27].

A TPhibát hordozó sejtek támadására jelenleg több célzott terápiás szerrel is folynak klinikai vizsgálatok, melyek kifejezetten a hibás TPgént hordozó betegek esetében lehetnek hatásosak [38].

tmprss2 erg fusion prostate cancer

A TP53 mellett a sejtciklus szabályozásában szerepet játszó másik gén, a ciklin D1 CCND1 is részt vehet az újgenerációs antiandrogén kezelés során kialakuló rezisztencia kialakulásában. A jövőben azon betegek esetében, akiknél a Wnt-útvonal valamely meghatározó génje sérült, tmprss2 erg fusion prostate cancer célzott terápiás kezelések is szóba jöhetnek. Jelenleg fázis 2. Itt kell megjegyezni, hogy az FDA évi engedélye alapján a pembrolizumab jelenleg adható az olyan inoperábilis vagy metasztatikus szolid tumorban, így prosztatarákban szenvedő betegeknek is, akik daganatának genetikai vizsgálata kifejezett mikroszatellita-instabilitást MSIhigh vagy mismatch repair deficientiát dmmr mutat, akiknél a korábbi terápia hatástalannak bizonyult, jó általános állapotúak, és nincs elérhető alternatív kezelés [44].

Ez utóbbiak az adenocarcinoma típusú tumorsejtekkel ellentétben nem termelnek PSA-t, és nem reagálnak az antiandrogén terápiára, aminek következtében az androgénmegvonásos kezelés alatt kiszelektálódnak, és a kasztrációrezisztens állapot elérésekor már jelentős arányban tartalmazhatnak agresszív növekedést mutató és terápiarezisztens neuroendokrin részeket. Ezek a terápia hatására nagy arányban neuroendokrinné váló prosztatadaganatok külön kategóriát alkotnak, melynek neve terápia által kiváltott kissejtes neuroendokrin prosztatarák treatment-emergent small cell prostate cancer [45].

tallózása szerző szerint "SE/AOK/K/Urológiai Klinika"

A fenti szelekciót neuroendokrin transzdifferenciáció -nak is nevezik, mely a tumorsejtek számára az androgén támadáspontú szerek hatása előli menekülő útvonalat jelenti.

A magas CgA- és NSE-szérumkoncentráció nagy érzékenységgel bár viszonylag alacsony specificitással jelzi a fenti átalakulást, ezért ezen markerek magas szintje esetén a daganatból vagy annak metasztázisából vett biopszia alapján megállapítható a terápia által kiváltott neuroendokrin prosztatarák jelenléte [47].

Egy újabb fázis 2.

  1. Prosztata hatás a hatékonyságra
  2. Боже .

A prosztatarák mind klinikai, mind pedig molekuláris szempontból heterogén betegség. Az egyes kezelések hatékonyságában ennek megfelelően nagy különbségek mutatkoznak.

Szerkesztő:Lji1942~huwiki/Prosztata karcinóma

A prosztatarák molekuláris hátterének egyre alaposabb feltérképezésével újabb és újabb rezisztenciamechanizmusok kerülnek azonosításra 2. A DOC esetében elsősorban a különböző pumpafehérjék megjelenése emelhető ki. Míg az újgenerációs antiandrogén kezelésekkel kapcsolatban az AR eltérései pontmutációk, amplifikáció, illetve splice-variánsai lényegesek, emellett újabban más mechanizmusok, mint a glükokortikoidreceptoron keresztüli, a homológ repair gének BRCA, ATM mutációihoz kötődő, a sejtciklus szabályozásában szerepet játszó P53, CCND1 vagy a Wnt-szignálút irányító génhibáinak szerepére derült fény.

E cikk kiegészítése Itt egy átfogó tájképet mutatunk be a 14 primer prosztatarák és a kínai populációból származó párosított normál társaik transzkriptomprofiljainak RNA-seq segítségével történő kimutatására, amely a prosztatarák transzkriptómáiban hatalmas sokszínűséget mutat a génfúziók, hosszú, nem kódoló RNS-ek hosszú ncRNS tekintetében, alternatív splicing és szomatikus mutációk. A további szisztematikus transzkripciós profilok számos hosszú ncRNS-t azonosítottak, amelyek differenciálisan expresszálódtak a tumorokban. A hosszú ncRNS és a gének expressziója közötti korreláció elemzése azt sugallta, hogy a hosszú ncRNS-ek funkciók lehetnek a transzkripciós szabályozáson túl. Ez a tanulmány új betekintést nyújtott a prosztatarák patogenezisébe a kínai populációban.

Ezeknek nem csupán az androgén támadáspontú kezelések előrejelzésében lehet jelentősége, hanem további potenciális terápiás utak azonosításában is.

Ezek alapján várható, hogy a molekuláris vizsgálatok elterjedésével egyre kifinomultabb terápiás döntéshozatali mechanizmusok válnak elérhetővé. A jelenlegi problémák között fontos megemlíteni, hogy a rezisztenciáért felelős legtöbb eltérés általában a betegeknek csak alacsony százalékában fordul elő, ezért hatásuk meggyőző, nagy esetszámot felsorakoztató igazolásához egyszerre igen sok beteg vizsgálatára van szükség.

Hasonlóanyagok